阿斯特捷利康AZN

五年前，Amgen（安進 ） 用 sotorasib 第一次把 KRAS 這道門撬開。2021 年 5 月，FDA 核准 Lumakras（sotorasib） 用於 KRAS G12C 突變的晚期非小細胞肺癌，這不只是多了一顆新藥，而是整個腫瘤藥物史上最重要的心理轉折之一：那個被講了四十年、幾乎被默認為 「undruggable（不可成藥）」 的靶點，終於被證明可以藥物化。 此後，adagrasib、olomorasib 等後續資產陸續推進，KRAS 不再是純概念，而變成一個真正能承接資本、技術與臨床驗證的主戰場。 但 KRAS 的故事，從一開始就不可能只停在 G12C。 真正讓市場重新定價的，往往不是第一個被攻破的缺口，而是下一個更大的缺口。2025 年底，AstraZeneca （阿斯特捷利康）與晟德大藥廠轉投資的 加科思（Jacobio Pharma） 達成 JAB-23E73 的全球授權交易，AstraZeneca 取得中國以外的獨家開發與商業化權利，加科思先拿到 1 億美元前金，後續里程碑總額上看 19.2 億美元。 這筆交易的象徵意義非常清楚：國際大藥廠開始用真金白銀押注 「後 G12C 時代」，而它們押的已經不再只是單一 G12C，而是 G12D 與 Pan-KRAS / multi-KRAS 這一輪更大的版圖。 【一、KRAS：癌症世界裡最著名的「系統 Bug」】 如果把細胞想像成一台高度精密的機器，那麼 KRAS 幾乎就是那個控制生長、分裂與訊號傳遞的總開關之一。正常情況下，它在 GDP-bound 的「關閉狀態」與 GTP-bound 的「開啟狀態」之間切換；一旦發生致癌突變，這個開關就可能長時間卡在「打開」的位置，讓細胞持續接收增殖訊號，最後把正常生理推向癌變。 這也正是 KRAS 幾十年來如此重要又如此難纏的原因：它不是某個邊緣靶點，而是很多癌症最核心的驅動源頭之一。 這個 Bug 有多大？現有資料顯示，KRAS 改變大約存在於 23% 到 25% 的癌症患者中；在 胰臟導管腺癌（PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma） 裡，KRAS 更幾乎是統治級別的驅動因子，整體突變比例常被估計在 90% 以上。 而在 PDAC 內部，真正最常見的不是 G12C，而是 G12D。多份研究把 G12D 的比例放在大約 40% 到 45%，其次才是 G12V 與 G12R；相反地，G12C 在胰臟癌裡只佔極小比例。 這件事直接決定了整個賽道下一輪競爭的重心： 📌 G12C 證明了 KRAS 可以被藥物化，但 G12D 與 Pan-KRAS 才決定這個賽道能不能真正做大。 也就是說，G12C 更像 KRAS 1.0 的「破冰」。它極其重要，因為沒有它，就不會有今天整個 KRAS 賽道的信心；但它從來不是終局。無論從患者覆蓋面、腫瘤類型分布，還是從商業天花板來看，真正決定未來的是更高頻的等位突變，以及能否跨多個 KRAS 亞型擴大覆蓋的更廣譜策略。 【二、G12D：後 G12C 時代最先被點燃的淘金熱】 如果 G12C 是第一道被打開的門，那麼 G12D 就是門後第一塊真正的大金礦。 原因很簡單：它夠常見，而且疾病場景夠硬。G12D 不只出現在部分 結直腸癌 與 非小細胞肺癌（NSCLC），但最吸引人的還是胰臟癌，因為這個領域長期缺乏有效靶向藥，且 KRAS 幾乎就是病理主軸。誰能在 G12D 上真正做出臨床價值，誰就不只是拿到一顆新藥，而有機會改寫整個 PDAC 的治療秩序。 目前 G12D 的競爭仍處於早期衝刺階段，絕大多數項目都還在 first-in-human 或 phase 1/1b 的探索期。 Eli Lilly 的 LY3962673 就是一個很典型的例子，目前仍在進行 basket-style 的 phase 1a/1b 試驗，納入各種帶有 KRAS G12D 突變的實體瘤患者，目的首先仍是確認安全性、耐受性與初步抗腫瘤訊號。這類設計很符合新靶點開發的邏輯：先別急著講適應症王座，而是先搞清楚分子能不能在人體裡真正跑起來。 另一個國際上很受矚目的玩家，是 Revolution Medicines。其 zoldonrasib（RMC-9805） 已在 2026 年 1 月拿到 FDA 的 Breakthrough Therapy Designation（突破性療法認定），適應症是經治的 KRAS G12D 突變晚期或轉移性 NSCLC。這說明 G12D 賽道不只在胰臟癌升溫，也已經開始在肺癌場景出現監管與臨床層面的正向訊號。 換句話說，G12D 並不是「下一個也許能成的方向」，而是已經逐步進入真正有機會建立產品級價值的階段。 而在這場 G12D 競逐裡，亞洲公司確實跑得很快。恆瑞醫藥 的 HRS-4642 是目前最受關注的代表之一。2025 年 ESMO 公布的數據顯示，HRS-4642 聯合 gemcitabine + nab-paclitaxel 在一線 KRAS G12D 突變 PDAC 中報出 63% 的 confirmed ORR；但如果拉回看其單藥資料，在復發胰臟癌場景中 ORR 約為 25%，說明這個靶點雖然已被打開，但在真正最難啃的 PDAC 裡，單藥仍未必足夠，聯用策略可能才是關鍵。 更重要的是，HRS-4642 已經推進到第一線胰臟癌的 phase 3，這代表 G12D 賽道已不再只是「化學結構之戰」，而開始進入真正的臨床競速。 所以，G12D 目前最值得注意的，不只是「大家都在做」，而是這條線已經開始出現分化。有人還在證明分子可行性，有人已經拿到 FDA 突破性資格，有人則直接把一線 PDAC 聯用推進到關鍵開發階段。 這也意味著，G12D 競爭接下來不再只是誰先進 clinic，而是誰能在最困難的癌種裡，交出真正能站得住腳的療效深度與持久性。 【三、Pan-KRAS：不是更大的口號，而是更難的工程學】 如果說 G12D 是更大的單一礦脈，那麼 Pan-KRAS 就是另一種更貪心、也更具顛覆性的設計哲學：既然 KRAS 不是只有一個亞型，為什麼不直接做一把「萬用鑰匙」？ 這聽起來很合理，也確實是市場最容易被點燃想像力的地方。因為只要做成，Pan-KRAS 就不再是服務某一個小亞群的突變藥，而可能一口氣切進肺癌、腸癌、胰臟癌等多個 KRAS 驅動的大病種，商業天花板與臨床覆蓋面都遠高於 allele-specific 單點打法。 但問題也正在這裡：📌 越廣譜，越容易碰到選擇性與毒性的硬牆。 KRAS 並不是孤立存在的蛋白，它還有 NRAS 與 HRAS 這兩個家族成員，結構高度相似；而野生型 KRAS 本身也參與正常細胞訊號傳遞。早期之所以沒有人真正做出廣譜 RAS 抑制劑，不只是因為化學難度高，更因為一旦你打得不夠準，把正常 RAS 訊號也一起壓掉，毒性很可能立刻變成無法接受的代價。 因此，今天很多公司嘴上講的是 Pan-KRAS，但實際在做的往往是更精細的 multi-KRAS、mutant-selective Pan-KRAS，或者 RAS(ON) multi-selective 路線，目標是在「廣度」與「選擇性」之間找到能真正成藥的平衡點。 這也是為什麼 AstraZeneca 願意為加科思的 JAB-23E73 付出 1 億美元前金。根據加科思官方資訊，JAB-23E73 是一款可同時作用於多個 KRAS 突變亞型、且對 HRAS / NRAS 具有較好選擇性的口服 Pan-KRAS 抑制劑，目前已在中美同步進入臨床，並在早期試驗中觀察到初步抗腫瘤活性。 對 AstraZeneca 而言，這不只是買一顆新分子，而是提前卡位後 G12C 時代最有可能放大的 KRAS 2.0 平台型資產。 除了 Jacobio / AstraZeneca，Pan-KRAS / multi-KRAS 的全球戰場也已經非常擁擠： 🔹 Eli Lilly 的 LY4066434 已在 phase 1 🔹 Pfizer 的 PF-07934040 也在早期臨床 🔹 Quanta Therapeutics 則持續推進 multi-KRAS 計畫，並在 2026 年發表資料，主張其 direct multi-KRAS inhibitors 在面對 pan-RAS tri-complex 抑制劑耐藥機制時，仍保有活性 🔹 另一條值得留意的路線，是 Revolution Medicines 的 daraxonrasib（RMC-6236）——它不是傳統意義上的 Pan-KRAS，但作為 RAS(ON) multi-selective inhibitor，同樣代表一種更廣範圍攔截 KRAS 驅動訊號的策略 這場競爭的本質，其實不是誰先喊出「萬能」，而是誰能在 廣譜覆蓋、多腫瘤適應症與可接受毒性 之間，真正找到工業化的平衡。 【四、下一輪勝負，已不只是誰先打中 KRAS，而是誰能打得更深、更久、更成體系】 KRAS 的競爭如果只理解成「從 G12C 換到 G12D，再換到 Pan-KRAS」，其實還不夠深。 真正的問題是，KRAS 抑制劑接下來比的，不再只是 「能不能打中」，而是 「打中之後能不能避免很快被逃脫」。因為 G12C 時代已經證明了一件事：即使分子本身能精準結合靶點，腫瘤仍然會透過 旁路活化、上游回饋、二次突變、野生型 RAS 重新接管訊號 等方式迅速長出抗藥性。 因此，後 G12C 時代的真正主題，一定不是單純從一個等位突變搬到另一個等位突變，而是如何把 selectivity（選擇性）、durability（持久性）、combination strategy（聯用策略） 一起解決。 這也是為什麼，現在所有真正有競爭力的 KRAS 玩家，幾乎都不只在做單藥。他們真正想做的，是一整套策略： 🌱 在肺癌裡處理不同 KRAS 亞型與免疫治療序列 🌱 在腸癌裡對抗 EGFR 反彈 🌱 在胰臟癌裡想辦法把 KRAS 抑制真正壓進最難纏的腫瘤微環境 也因此，未來誰能在 KRAS 世界裡勝出，答案未必只是「最早上市」的那一個，而更可能是最早建好組合拳、最早打穿最難適應症、最早證明自己能跨亞型擴張的人。 【五、戰爭才剛開始，但規則已經變了】 五年前，大家還在問 KRAS 能不能成藥。今天，市場已經不再問這個問題。 現在真正的問題變成： 🔸 G12D 誰先做成？ 🔸 Pan-KRAS 誰先找到安全窗？ 🔸 誰能在胰臟癌這個癌王戰場上真的打出深度緩解？ 🔸 誰又能把單藥活性，轉成一個可以覆蓋肺癌、腸癌、胰臟癌的產品平台？ 這就是 KRAS 的後 G12C 時代。 它不再是「能不能藥物化」的 proof-of-concept，而是 臨床深度、適應症廣度、耐藥控制與商業格局 全面展開的 2.0 戰爭。G12C 沒有消失，它仍是 KRAS 時代的破冰英雄；但從今天起，真正決定這個賽道天花板的，已經是 G12D 與 Pan-KRAS。 而在這張地圖裡，歐美大藥廠、創新 Biotech 與亞洲公司都已全面入場，沒有誰能單獨壟斷下一輪勝負。 KRAS 的戰爭，才剛開始。 真正的爆炸性底牌，也許還沒被完全翻出來。 --------------- 參考資料： [0]: 公開資料＆各公司官網 [1]: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sotorasib-kras-g12c-mutated-nsclc [2]: https://www.jacobiopharma.com/en/news/pan_kras_license_agreement [3]: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610826000103 [4]: https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2021/05/fda-approves-lumakras-sotorasib-the-first-and-only-targeted-treatment-for-patients-with-kras-g12cmutated-locally-advanced-or-metastatic-nonsmall-cell-lung-cancer [5]:https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2022.1013902/full [6]: https://trials.lilly.com/en-CA/trial/533076 [7]: https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-announces-fda-breakthrough-therapy-1/ [8]: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07232875 [9]: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12980034/ [10]: https://www.lillyoncologypipeline.com/molecule/pan-kras-inhibitor/clinical-trial/NCT06607185 [11]: https://www.cell.com/cancer-cell/pdf/S1535-6108%2826%2900010-3.pdf